北京化工大学和巴黎高科化学学院李敏慧教授课题组设计合成了具有聚集诱导发光性质的聚碳酸酯囊泡并监测了囊泡的形成过程
荧光聚合物囊泡具有稳定性好、封装容量大，可进行功能化修饰，能够同时包裹亲水性药物和疏水性药物等优点。传统的制备荧光聚合物囊泡的方法是通过有机染料标记聚合物实现，而大多数有机染料都存在聚集诱导荧光淬灭的现象（ACQ），这使得生物成像的灵敏度和光稳定性大大降低。与之相反, 具有聚集诱导发光性质（AIE）的荧光分子可有效地抑制ACQ现象，具有光稳定性优异，信号可靠性强等优点。基于此，将AIE分子通过物理或化学方法引入聚合物囊泡中，可制备得到荧光性能优异的AIE聚合物囊泡。研究AIE聚合物囊泡在药物运输和控制释放的追踪，以及生物成像等领域的应用，具有重大的意义。
李敏慧教授课题组用纳米沉淀法，制备了一系列具有AIE性质的聚碳酸酯囊泡。利用冷冻透射电镜，荧光以及动态光散射等技术对聚合物囊泡的形成过程进行原位监测。同时也探索了疏水嵌段比例以及组装溶剂对聚合物组装形貌的影响。首先他们将四苯基乙烯（简称TPE，一种典型的AIE分子）引入六元环碳酸脂单体中，设计合成了环状碳酸酯单体TPE-TMC。以TU和DBU为催化剂，聚乙二醇（PEG，Mw＝2000）为大分子引发剂，开环聚合得到一系列具有不同亲/疏水比例的两亲性嵌段共聚物PEG45-b-(TPE-TMC)n。中法课题组将这些共聚物用纳米沉淀方法，制备得到了具有不同尺寸的AIE聚合物囊泡。
图1 嵌段聚合物PEG-b-P(TPE-TMC)n自组装形成的聚合物囊泡的cryo-EM照片以及聚合物溶液和其组装体在365nm紫外灯下的照片
他们利用冷冻透射电镜，动态光散射和荧光光谱研究了聚合物 PEG45-b-P(TPE-TMC)13（fPEG= 21 wt%）在THF／水体系中的自组装过程。研究发现，聚合物囊泡的形成主要分为三个阶段。首先聚合物开始自组装形成一些尺寸为3 μm左右的片层结构以及巨型囊泡结构；然后继续在体系中加水，这些大尺寸片层结构闭合形成囊泡，同时不稳定的大尺寸囊泡也逐渐形成尺寸较小的囊泡，此时组装体系中聚合物囊泡的浓度迅速增大；最后阶段，体系中水含量继续增加，聚合物囊泡的尺寸和浓度不再发生较大变化，此时，囊泡的平均尺寸大约为270nm。同样，该聚合物在Dioxane／水体系中的自组装同样存在相似的过程。由于聚合物在这两种共溶剂中溶解性差异，使得该聚合物在Dioxane／水中组装形成的囊泡尺寸比在THF／水体系中要大很多，其尺寸大约为650nm。
图2 共聚物PEG45-b-P(TPE-TMC)13在THF/水混合体系中的自组装过程的研究。(A)体系中组装溶液的散射光强(Count Rates)和平均尺寸(Dh)随体系中水含量增加的变化曲线；(B)体系中水含量为25%，31%和75%时，DLS测得组装体的尺寸分布；水含量为25%(C)，31%(D)和75％(E)时，相应的组装体系中的冷冻透射电镜(cryo-EM)照片。
他们还发现在囊泡形成的第三阶段，虽然体系中囊泡的尺寸和浓度都已基本不再发生变化，但组装体的荧光强度却迅速增加。这主要是因为体系中渗透压的变化，囊泡膜里的有机溶剂不断的渗透出去，从而增大了TPE分子内旋转受限的程度，进而使得组装体的荧光强度迅速增加。
图3 囊泡形成过程中，其荧光强度随体系中水含量的变化曲线。(A)THF/水混合体系；(B)Dioxane/水混合体系。图A和图B中的插图分别是在365 nm的紫外光照射下，共聚物PEG45-b-P(TPE-TMC)13在THF和Dioxane中形成的囊泡分散在水中的照片。
此外中法课题组还探究了嵌段聚合物中亲／疏水比例对组装的影响，研究发现聚合物囊泡的平均直径随着嵌段聚合物中疏水嵌段长度的减少(或亲水比的增加)而降低。
图4 共聚物PEG45-b-P(TPE-TMC)n在THF/水体系中用纳米沉淀法制备得到的聚合物囊泡的表征。(A，C和E)分别是用DLS测得的嵌段聚合物(PEG45-b-P(TPE-TMC)n，n＝16，9，7)的平均尺寸分布；(B，D和F)分别是(PEG45-b-P(TPE-TMC)n，n＝16，9，7)的cryo-EM照片。
因此，该课题组通过选择不同共溶剂或调控亲/疏水嵌段比例，制备得到了不同尺寸的AIE聚碳酸酯囊泡，并研究了囊泡的形成过程。该AIE聚碳酸酯囊泡有望用于监测药物在活体细胞中的运输和分布以及生物成像等领域。
以上相关成果发表在，美国化学学会纳米期刊（ACS Nano 2018, 12, 4025−4035，DOI: 10.1021/acsnano.8b01755）。论文共同第一作者是北京化工大学硕士研究生张念，巴黎高科化学学院博士生陈辉和范玉娇。
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.8b01755
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